A primeira aplicação em larga escala do HeliOx aconteceu em 1939. Na época a marinha dos EUA realizava diversos estudos visando determinar a viabilidade do uso de misturas para mergulhos profundos. O heliox era o candidato mais promissor. Quando o submarino U.S.S. Squalus afundou a 74 m de profundidade e foi rapidamente localizado com os tripulantes ainda vivos, a marinha iniciou um esforço frenético para resgata-los. No entanto, as tentativas falharam porque mergulhadores, utilizando ar, eram incapazes de prender um cabo que guiaria a câmara de resgate até o submarino, afetados pela narcose pelo nitrogênio. A marinha decidiu então tentar utilizar as novas misturas heliox. Logo um mergulhador prendeu o cabo que permitiria o resgate dos 33 sobreviventes. Em seguida, após 100 mergulhos com a nova mistura, o SqualusSailfish e recolocado na ativa, onde permaneceu durante a 2a Guerra Mundial. Estava encerrada a era dos mergulhos profundos utilizando ar. foi trazido de volta à superfície, reparado, rebatizado de
Embora o heliox seja largamente utilizado em mergulho comercial, ele apresenta três problemas: alto custo, tempos de descompressão inviavelmente longos para mergulhos curtos e a síndrome nervosa das altas pressões (SNAP). Em 1965 descobriu-se que mergulhadores utilizando heliox a mais de 150 m de profundidade eram acometidos de tremores incontroláveis, mas que a adição de pequenas quantidades de nitrogênio à mistura eliminavam este efeito do hélio. Nascia então o Trimix - um conjunto de misturas de hélio, oxigênio e nitrogênio que permitia que mergulhadores atingissem profundidades de mais de 700 m em ambiente de laboratório.
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